Molekulare Genomik intrazellulärer Kalziumverarbeitung bei diastolischer Fehlfunktion, Herzversagen und Herzrythmusstörung

Leitung:		Dr. Stephan Lehnart
Institut:		Georg-August-Universität Göttingen
Homepage:		www.uni-goettingen.de/

Neuere Studien haben intrazelluläres Calcium Leak via kardiale Ryanodin Rezeptoren
(RyR2s) als wichtigen Mechanismus identifiziert, welcher in Patienten mit Herzerkrankungen (Kardiomyopathien) z. B. in Folge von Myokardinfarkt oder anderen Ursachen krankhafte Modulierungsprozesse unterhält. RyR2s sind intrazelluläre Calcium Freisetzungs-Kanäle welche eine Schlüsselrolle während jedes Herzschlages haben, weil Sie direkt die Kontraktion des Herzmuskels in der Systole steuern sowie die Stress-Adaptation in einer anderen Umgebung ermöglichen.

RyR2 Dysfunktion wurde mit intrazellulärem Calcium Leak assoziiert, welches zu mindestens einem der folgenden Problemen (oder beiden gleichzeitig) beiträgt:

1) verminderter kardialer Output bei Herzinsuffizienz und
2) Ventrikuläre Arrhythmien und plötzlicher Herztod.

Während der Entstehung von chronischem intrazellulärem Calcium Leak verändert sich das Herz pathologisch durch sog. Maladaptives Remodeling, d.h. Struktur und Funktion des Herzens verschlechtern sich. Aber, die spezifische Rolle von RyR2 Calcium Leak während kardialem Remodeling, welche zu Veränderung der Genexpression führen, sind bisher nicht untersucht worden. Somit ergibt sich die Situation, dass einerseits eine wichtige Rolle von RyR2 Calcium Leak bei allen Aspekten von Herzkrankeiten dokumentiert wurde, und dass andererseits die spezifischen Mechanismen, welche intrazelluläres Calcium Leak in maladaptives kardiales Remodeling bei Hypertrophie, Herzinsuffizienz der erhöhtem Arrhythmie-Risiko umsetzen, weitgehend unverstanden sind. Das bessere Verständnis dieser Mechanismen ist eine wichtige Voraussetzung zur potentiellen Entwicklung effektiverer Therapie-Ansätze.

Genetische Studien haben eine grossse Zahl von Mutationen im RyR2 Gen identifiziert, welche das Syndrom Catecholaminerge Polymorphe Ventriluläre Tachykardie (CPVT) verursachen, ein bösartige Form von Stress-induziertem plötzlichem Herztod. Mutationsträger mit strukturell und funktionell normalen Herzen haben Synkopen mit Bewusstseinsverlust und eine grosse Zahl Betroffener stirbt im jungen Erwachsenenalter. Zusätzlich existieren RyR2 Mutationsträger mit strukturellen Herzveränderungen wie Arrhythmogene Rechts-Ventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC2) und Arrhythmogener Hypertropher Kardiomyopathie, was bedeutet, dass genetische RyR2 Läsionen möglicherweise viele verschiedene Aspekte von Herzkrankheiten verursachen, inklusive Arrhythmien, Kontraktiler Dysfunktion und kardialem Remodeling. Unsere Arbeitsgruppe untersucht genetische Mechanismen, welche direkt zu den kritischen Remodeling Prozessen im Herzen beitragen und dadurch verschiedene Aspekte von Herzerkrankungen vermitteln.  Wir werden versuchen, molekulare Mechanismen zu identifizieren, welche die Calcium abhängigen kardialen Remodeling Prozesse, kontraktile Dysfunktion, und Arrhythmie Neigung steuern. Zusätzlich werden wir mit Hilfe von Patientenstudien versuchen, neue molekulare Mechanismen von Calcium abängigen Remodeling Prozessen bei Kardiomyopathien zu identifizieren.