Molekulare Genomik intrazellulärer Kalziumverarbeitung bei diastolischer Fehlfunktion, Herzversagen und Herzrythmusstörung

Leitung:		Dr. Stephan Lehnart
Institut:		Georg-August-Universität Göttingen
Homepage:		www.uni-goettingen.de/

Teilprojekt 8 untersucht Genvarianten physiologisch relevanter Calcium (Ca2+)-modulierender Proteine als Ursache einer Pumpschwäche des Herzens (diastolische Dysfunktion oder Herzinsuffizienz) und von Herzrhythmusstörungen  (Arrhythmien). In Patientenkohorten werden dazu Genvarianten gemeinsam mit Teilprojekt 1 mittels Genom-weiter Assoziationsstudien (GWAS) identifiziert und durch weitere Untersuchungen bestätigt. Unsere laufenden Arbeiten zu bereits durchgeführten GWAS- und Replikationsstudien konnten die ursprünglich postulierten Genvarianten der physiologisch bedeutsamen Ca2+-regulatorischen NCX1 und RyR2 Gene jedoch bislang nicht bestätigen (siehe auch Bericht zu Teilprojekt 1).

Genom-weit wurden Krankheitsmechanismen in Herzzellen bei Mutationen des kardialen Ca2+-Freisetzungskanals RyR2 (Ryanodin-Rezeptor) untersucht. Erstmals wurde eine Rolle von RyR2 als Stress-perzipierendes Sensor-Protein gezeigt, welche intrazelluläre Ca2+-Freisetzung und Kontraktionskraft des Herzens steuert. Andererseits wurden Krankheitsmechanismen bei pathologisch anhaltendem Stress und RyR2-Patientenmutationen untersucht, welche zu abnormal vermehrter Ca2+-Freisetzung und lebensbedrohlichen Arrhythmien sowie weiteren Veränderungen führen. Mittels Genom-weiter Untersuchungen wurden erstmals multifaktorielle Veränderungen von Signal-Pathways in transgenen Tieren mit RyR2-Patientenmutationen identifiziert. Bereits wenige Tage anhaltender Stress-Exposition führten zu signifikanten Expressionsveränderungen physiologisch bedeutsamer Proteinnetzwerke und ausgeprägten kardialen Funktionsstörungen. Zusammenfassend wurden molekulare Mechanismen identifiziert, die Stress-abhängig eine häufig verbreitete Funktionsstörung des Herzens bei Herzinsuffizienz (diastolische Dysfunktion) erstmals im Zusammenhang mit spezifischen Defekten des RyR2-Kanals erklären.

Die kausale Entstehung kardialer Funktionsstörungen wird durch aufwendige Genom-weite Untersuchungen zu verschiedenen Zeitpunkten bei Stress untersucht. In diesem Zusammenhang wird auch eine neue Klasse von RyR2-stabilisierenden Substanzen in transgenen Mausmodellen mit RyR2-Patientenmutation untersucht, um neue therapeutische Strategien gegen die Entwicklung und Progression der beobachteten Funktionsstörungen zu entwickeln. Die laufenden Untersuchungen identifizieren möglicherweise weitere bislang unbekannte Zielproteine, diagnostisch verwertbare Marker, und therapeutische Interventionen.