Identifikation neuer molekularer Veränderungen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und normalem Karyotyp

Leitung:		Prof. Dr. C. Thiede                                                                             Prof. Dr. F. Stewart
Institut:		Medizinische Klinik und Poliklinik 1, TU Dresden
Homepage:		www.mk1-dd.de

Unter dem Begriff akute myeloische Leukämie (AML) wird eine Gruppe von malignen Erkrankungen des blutbildenden Systems zusammengefasst. Von dieser Erkrankung sind vor allem Erwachsene des mittleren und höheren Lebensalters betroffen, wobei trotz wesentlicher Fortschritte in der Diagnostik und Therapie nach wie vor die Mehrzahl der Betroffenen innerhalb kurzer Zeit an der Erkrankung oder Folgen der Behandlung versterben. Daher besteht nach wie vor ein großer Bedarf, durch ein besseres Verständnis der Grundlagen der Erkrankung ihre Therapie zu optimieren. In den letzten Jahren konnte vor allem durch neuartige Methoden der Genetik (Zytogenetik; Molekulargenetik) eine Vielzahl von neuer Veränderungen auf chromosomaler (z.B. Chromosomenumlagerungen, Verluste von Chromosomenabschnitten) oder subchromosomaler Ebene (z.B. Punktmutationen, Deletionen von Genabschnitten) identifiziert werden. Einige dieser Veränderungen ermöglichen es, die betroffenen Patienten einem spezifischen, und damit wirksameren Therapieprinzip zuzuordnen.
Bei einer großen Gruppe von Patienten zeigen Untersuchungen der Chromosomenform und -anzahl allerdings keine Auffälligkeiten. Bei diesen Patienten konnten von mehreren Gruppen aber bestimmte Veränderungen des Genoms identifiziert werden, bei denen große Abschnitte (Megabasen) von Chromosomen einen Verlust genetischer Information eines der beiden Elternteile aufweisen.
Das Ergebnis dieses Prozesses wird uniparentale Disomie (UPD) genannt. Diese UPD findet sich gehäuft in Verbindung mit Mutationen von Genen, die innerhalb der betroffenen genomischen Regionen lokalisiert sind, so sind z.B. Mutationen des Gens für die FLT3-Rezeptortyrosinkinase stark gehäuft bei Patienten mit UPD des langen Arms des Chromosoms 13. Es gibt aber Regionen mit UPD, bei denen die betroffenen Gene bisher unbekannt sind.
Im Rahmen dieses Projektes möchten wir bei Patienten mit bekannter UPD bestimmter Chromosomen diese Veränderungen und die betroffenen Gene identifizieren.
Zu diesem Zweck sollen mit einem neuentwickelten Verfahren größere Chromosomenabschnitte aus den betroffenen Regionen selektiv angereichert werden (Recombineering-Technologie), und anschließend mittels Hochdurchsatz-Sequenzierung (sog. Deep-Sequencing) auf Mutationen untersucht werden.

Ziel ist es, auch bei diesen Patienten die Mechanismen der Leukämieentstehung besser zu verstehen, und damit weitergehende Aussagen über die Prognose und evtl. geeignete spezifische Therapiemaßnahmen machen zu können.