MHC-Haplotypen-Sequenzierung

Im Zentrum des Vorhabens steht der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC), der sich über vier Megabasen auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 verteilt. Die außergewöhnlich hohe Dichte an Krankheitsgenen, die bei komplexen Erkrankungen, Entzündungs-, Infektions- und Autoimmunerkrankungen eine wichtige Rolle spielen sowie die Bündelung von Genen, die individuelle Gewebemerkmale, Immunerkennungs- und Abwehrmechanismen bestimmen, erklären die Bedeutung des MHC als eine der wichtigsten Regionen des menschlichen Genoms, insbesondere für die Krankheitsursachenforschung. Assoziationen von Bereichen des MHC mit einem breiten Spektrum unterschiedlicher Krankheitsphänotypen sind beschrieben worden. Der entscheidende nächste Schritt besteht nun darin, aus den assoziierten, unterschiedlich ausgedehnten MHC-Bereichen die potentiell kausalen Krankheitsvarianten zu identifizieren, als Grundlage für deren weitere funktionelle Charakterisierung und diagnostisch-therapeutische Verwertungsperspektive. Die ausgeprägte strukturelle Komplexität und genetische Variabilität des MHC stellen eine enorme Herausforderung dar: Genduplikationen, Inversionen, Insertionen / Deletionen, exorbitante Anzahlen an SNPs sowie ein ungewöhnliches Ausmaß von Linkage Disequilibrium und Rekombination erfordern zum einen die Auflösung der spezifischen Strukturen krankheitsrelevanter Bereiche des MHC auf DNA-Sequenzebene, sowie insbesondere deren Abgrenzung / Zugehörigkeit als haploide Sequenzen. Dieser Herausforderung wollen wir durch die Anwendung neuer Sequenziertechnologien im Gigabasenbereich auf eine weltweit einmalige ’Haploide Referenzressource’, 100 Fosmid-Bibliotheken von Individuen einer repräsentativen deutschen Referenzkohorte mit einem breiten Spektrum an MHC-Haplotypen, begegnen. Ziel des Vorhabens ist somit die direkte, populations-basierte Sequenzierung von krankheitsassoziierten MHC-Haplotypen, und damit die Identifizierung MHC-spezifischer Risikovarianten. Dadurch sollen eine essentielle Wissensbasis für gezielt weiterführende genetische Analysen in den Forschungsgruppen und entsprechende Erkenntnisse für die Transplantationsmedizin geschaffen werden. Dieses Projekt bereitet zugleich den Weg für die haploide Sequenzierung von genomischen Regionen von Interesse sowie individuellen haploiden Genomen als Ganzes.


Importance of MHC for Common Complex Diseases



Collaborators: *
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*S. Schreiber, Uni Kiel; M.Nöthen, Uni Bonn; M.Riemenschneider/L.Bertram, TU München/ MPI-MG; J. Hebebrand, Uni Duisburg-Essen; R. Balling, HZI Braunschweig; T. Chakraborty, Uni Giessen; C. Zouboulis, Städtisches Klinikum Dessau; M. Wjst, Helmholtz Zentrum München; H.E. Wichmann, Helmholtz Zentrum München. *
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*Abbreviations: *
*AA Alopecia Areata *
*ABD Adamantiades-Behcet's Disease *
*AD Alzheimer**´**s Disease *
*AS Ankylosing Spondylitis *
*CeD Celiac Disease *
*CD Crohn**´**s Disease *
*HBV Hepatitis caused by HBV *
*MS Multiple Sclerosis *
*PSC Primary Sclerosing Cholangitis *
*Psor Psoriasis *
*RA Rheumatoid Arthritis *
*Sarc Sarcoidosis *
*SLE Systemic Lupus Erythematosus *
*T1D Type 1 Diabetes *
*UC Ulcerative colitis