Molekulare Inhibitoren der AML1/ETO Onkogenfunktion 

Leitung:		Prof. Dr. Manuel Grez
Institut:		Georg-Speyer-Haus Frankfurt
Homepage:		www.georg-speyer-haus.de/grps/

Das Fusionsgen AML1/ETO der Translokation t(8;21), charakteristisch für die akute myeloische Leukämie (AML) des Subtyps M2, wird in circa 12 % aller de novo AMLs gefunden. Aus unseren Ergebnissen und den Arbeiten anderer Gruppen geht hervor, dass das resultierende Translokationsprodukt AML1/ETO modular aufgebaut ist und die Protein-Protein-Interaktionen der einzelnen Modulteile mit verschiedenen zellulären Faktoren, insbesondere mit Aktivator- und Repressormolekülen der Transkriptionsmaschinerie, wesentlich für die transformierende Eigenschaft von AML1/ETO sind. Durch diese Protein-Protein-Interaktionen bildet AML1/ETO Hochmolekulargewichts-Komplexe (HMWK) von 2 MDa Größe, die essentiell für das leukemogene Potential von AML1/ETO sind. In diesem Projekt soll die zentrale Oligomerisierungsdomäne von AML1/ETO näher charakterisiert werden. Insbesondere soll der Zusammenhang des molekularen Zustandes (Tetramer-Dimer-Monomer) von AML1/ETO mit dessen leukämischen Potential untersucht werden. Die selektive Deletion der HMWK-vermittelnden Oligomerisierungs-domäne NHR2 im ETO-Anteil führt zum Verlust der transkriptionellen Repressoraktivität und des Differenzierungsblockes von AML1/ETO. Daher könnte die gezielte Zerstörung der AML1/ETO-HMWK zum Verlust der Transformationseigenschaft des Onkoproteins führen. Unsere Arbeiten zeigen, dass ein von ETO abgeleitetes Peptid, NC128, in der Lage ist, die HMWK-Bildung zu unterdrücken und den Differenzierungsblock AML1/ETO-transformierter Zellen aufzuheben. Dieses mechanistische Prinzip könnte einen neuen zielgerichteten therapeutischen Ansatz gegen das Translokationsprodukt AML1/ETO darstellen. Basierend auf diesen Arbeiten sollen kleine von der NHR2-Sequenz abgeleitete Peptide auf ihre Fähigkeit die AML1/ETO-Oligomerisierung zu inhibieren, charakterisiert werden. Diese Peptidinhibitoren sollen zuerst in vitro erprobt werden. Letztendlich sollen die Peptidinhibitoren auf ihre Wirkung in AML1/ETO-transformierten primären murinen hämatopoetischen Stammzellen getestet werden. Die gezielte Interferenz mit der Oligomerisierungsfähigkeit von AML1/ETO stellt eine neue Option der therapeutischen Intervention dar, die langfristig in Zusammenwirkung mit bereits erprobten und in klinischer Testphase befindlichen Substanzen, wie z.B. Histondeacetylasehemmern, eine synergistische Wirkung entfalten und zu einer verbesserten Therapie der t(8;21) positiven Leukämien führen könnte.