NGFN-PLUS
Regulatorische Netzwerke bei Herzinsuffizienz
| Leitung: | Prof. Dr. Norbert Hübner | |
| Institut: | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Berlin-Buch, Abt. Experimentelle Genetik von Herz- Kreislauferkrankungen | |
| Homepage: | www.mdc-berlin.de |
Hauptkomponente dieses Teilprojekts war die systematische Analyse der genetischen Regulation der Genexpression in der Ratte als Modelltier für die Phänotypen kardiale Hypertrophie und Herzinsuffizienz. Myokard-spezifische physiologische Stoffwechselvorgänge sollen durch die Verknüpfung von Genexpressionsdaten, die wir in verschiedenen Geweben von rekombinanten ingezüchteten Rattenlinien (recombinant inbred rat strains, RIs) erhoben haben, identifiziert werden. Dazu wurde untersucht, welchen Anteil kleine Veränderungen, die durch „natürlich“ vorkommende DNA Variation verursacht sind, bei der Ausprägung komplexer Erkrankungen beim Menschen haben.
Die nahezu komplette Aufklärung der genomischen Unterschiede zwischen zwei intensiv untersuchten Stämmen, BN und SHR, erlauben Einsichten in die möglichen molekularen und zellulären Ursachen der kardialen Phänotypen des SHR spontaneously hypertensive rat Stamms als einem Modell für Bluthochdruck.
Die Identifizierung eines genetisch regulierten Entzündungsnetzwerkes durch Analyse der Ko-Expression in verschiedenen Geweben der Ratte (Heinig et al., 2010) ist ein erfolgreiches Beispiel dafür, dass Mechanismen, die im Rattenmodell beobachtet wurden, funktionelle Zusammenhänge in der humanen Pathophysiologie deutlich machen können.
Des Weiteren haben Kopplungs- und Ko-Segregationsanalysen in einem natürlich vorkommenden mutanten Rattenstamm, der defizient für das Spleißen von Titin ist zur Identifikation eines neuen putativen Spleiß-Faktors RBM20 geführt. Durch die vollständige Genomsequenzierung des humanen kardialen Transkriptoms und dem der RBM20-defizienten Ratte konnten wir die molekulare Funktion des RBM20 bestimmen, die die Expression der pathologischen Titin-Isoform im Herzen verursacht (Guo et al., 2012).
Die nahezu komplette Aufklärung der genomischen Unterschiede zwischen zwei intensiv untersuchten Stämmen, BN und SHR, erlauben Einsichten in die möglichen molekularen und zellulären Ursachen der kardialen Phänotypen des SHR spontaneously hypertensive rat Stamms als einem Modell für Bluthochdruck.
Die Identifizierung eines genetisch regulierten Entzündungsnetzwerkes durch Analyse der Ko-Expression in verschiedenen Geweben der Ratte (Heinig et al., 2010) ist ein erfolgreiches Beispiel dafür, dass Mechanismen, die im Rattenmodell beobachtet wurden, funktionelle Zusammenhänge in der humanen Pathophysiologie deutlich machen können.
Des Weiteren haben Kopplungs- und Ko-Segregationsanalysen in einem natürlich vorkommenden mutanten Rattenstamm, der defizient für das Spleißen von Titin ist zur Identifikation eines neuen putativen Spleiß-Faktors RBM20 geführt. Durch die vollständige Genomsequenzierung des humanen kardialen Transkriptoms und dem der RBM20-defizienten Ratte konnten wir die molekulare Funktion des RBM20 bestimmen, die die Expression der pathologischen Titin-Isoform im Herzen verursacht (Guo et al., 2012).
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