miRNA als therapeutische Targets für das Pankreaskarzinom

Leitung:		Prof. Dr. med Stephan Hahn
Institut:		Ruhr-Universität Bochum, Molekulare Gastroenterologische Onkologie (MGO)
Homepage:		www.rub.de/mgo

MicroRNAs (miRNAs) sind eine erst seit kurzem bekannte neue Klasse kleiner, nicht-kodierender RNAs, die u.a. auch an der Tumorentstehung beteiligt sein können. Entsprechend der aktuellen Datenlage scheinen miRNAs, nachdem sie sequenzspezifisch an die Ziel-Messenger-RNA gebunden haben, entweder eine Translationsrepression oder eine RNA-Degradation des Zielgens einzuleiten. Misregulation von miRNAs wurde inzwischen in einer Reihe von hämatologischen und soliden Tumorarten nachgewiesen und ist wahrscheinlich in vielen Fällen an der Tumorentstehung und Progression beteiligt. Aufgrund ihrer hohen Stabilität kann man erwarten, dass miRNAs auch in schlecht konservierten Probenmaterialien, wie z.B. Paraffingewebe, robuste klinische Analyten für die klinische Forschung und Biomarker Entdeckung sind. Aufgrund ihrer offensichtlichen Rolle in der Tumorigenese, stellen miRNAs nicht nur mögliche Ziele für neue Prognose- und Diagnosestrategien dar, sie sind auch neue Zielmoleküle mit einem therapeutischen Potential. Besonders interessant erscheint in diesem Zusammenhang die jüngste Entwicklung von cholesterin-konjugierten, synthetischen Oligonukleotiden, den sogenannten Antagomirs, zu sein, die nach intravenöser Gabe in-vivo eine Reduktion der endogenen Expression verschiedener natürlicher miRNAs in einer Reihe von Zielorganen ermöglichten. Dies weist einmal mehr darauf hin, dass miRNAs zukünftig therapeutisch eingesetzt werden könnten. Neben der Suppression in Tumoren überexprimierter miRNAs sollte es auch, z.B. durch virale Expressionssysteme, möglich sein, in Tumoren die Expression aberrant supprimierter miRNAs zu reinduzieren. Derzeit ist der Einsatz von miRNA Suppressionsstrategien als therapeutische Option durch mäßige bis schlechte Stabilität, Spezifität, Bioverfügbarkeit und zelluläre Aufnahme der miRNA- knock-down Therapeutika eingeschränkt. In diesem Teilprojekt schlagen wir einen innovativen Ansatz vor, der möglicherweise zwei der zuvor genannten Probleme lösen kann. Dieses Ziel soll durch die Kombination der peptide nucleic acid (PNA) Technologie, die für ihre hohe Stabilität und sehr gute Sequenzspezifität bekannt ist, mit einem tumorzellspezifischen Aufnahmeverfahren der PNA erzielt werden. Letzteres soll durch die Kopplung rezeptorspezifischer Peptide an die PNA Moleküle umgesetzt werden.