NGFN-PLUS
Explorative Genomik – Genomik der subklinischen Atherosklerose
| Leitung: | Prof. Dr. Stefan Blankenberg; Prof. Dr. Wolfgang Koenig | |
| Institut: | Universitätsmedizin Mainz | |
| Homepage: | www.uke.de/kliniken/kardiologie/ |
Das Ziel dieses Teilprojektes war es, Genom-weite Assoziationsstudien der genetischen Variabilität mit intermediären Phänotypen der subklinischen Atherosklerose durchzuführen. Dies erfolgte in mehreren großen bevölkerungsbasierten Studien sowie ergänzend durch Meta-Analysen vorhandener Studien. Weiterhin wurde in diesem Teilprojekt in einem integrierten Ansatz der Zusammenhang zwischen genetischer Variabilität, Genexpression und intermediären Phänotypen analysiert.
Das Projekt wurde in enger Kooperation an den Standorten Hamburg und Ulm/München durchgeführt.
Als Basis der Analysen dienten genom-weite Assoziationsdaten von ca. 5000 Teilnehmern der Gutenberg Health Studie (GHS), sowie von 1850 Teilnehmern der KORA F4 Studie welche mittels Affymetrix Human Genome-Wide SNPs Array 6.0 erstellt wurden. Basierend auf diesen Daten wurden genetische Analysen in Bezug auf intermediäre Phänotypen durchgeführt: Endothelfunktion, arterielle Steifigkeit, Intima Media Dicke der Arteria carotis, sowie Carotisplaque; atriale und ventrikuläre Geometrie, systolische und diastolische Funktion. Weiterhin wurden verschiedene Biomarker wie IL-18, IL-1Ra, MPO, Arginin und Arginin-Derivate sowie CRP, Cystatin C und Mikroalbuminurie/Urin-Kreatinin Ratio (letztere nur in KORA) bestimmt. Es konnten verschiedene Genregionen identifiziert werden, welche vermutlich eine Rolle in der Pathophysiologie der entsprechenden Phänotypen spielen, die in den kommenden Jahren vertiefend charakterisiert werden sollen. Weiterhin stellte die funktionelle Charakterisierung der durch diese genetischen Analysen identifizierten Gene bzw. Genregionen einen Schwerpunkt des Projekts dar. Im Rahmen dieses Teilprojektes wurden Genregionen auf Chromosom 2 näher charakterisiert, welche in einer genetischen Analyse des inflammatorischen Markers IL-18 identifiziert wurden. Es konnte gezeigt werden, dass genetische Varianten innerhalb dieser Genregion mit einer Veränderung der Blutkonzentration von IL-18 sowie einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergehen. Eine zusätzliche Charakterisierung erfolgte durch Analyse von DNA-Methylierungsmustern. Hierzu wurde in KORA F4 der Grad der Methylierung mittels des Infinium HumanMethylation450 Chips bestimmt und deren Zusammenhang mit IL-18-Blutkonzentrationen untersucht. Dabei konnten mehrere Genregionen identifiziert werden, von denen eine ein mit dem oben genannten Gen auf Chromosom 2 verwandtes Gen beherbergt.
Weitere Teilprojektleiter:
Das Projekt wurde in enger Kooperation an den Standorten Hamburg und Ulm/München durchgeführt.
Als Basis der Analysen dienten genom-weite Assoziationsdaten von ca. 5000 Teilnehmern der Gutenberg Health Studie (GHS), sowie von 1850 Teilnehmern der KORA F4 Studie welche mittels Affymetrix Human Genome-Wide SNPs Array 6.0 erstellt wurden. Basierend auf diesen Daten wurden genetische Analysen in Bezug auf intermediäre Phänotypen durchgeführt: Endothelfunktion, arterielle Steifigkeit, Intima Media Dicke der Arteria carotis, sowie Carotisplaque; atriale und ventrikuläre Geometrie, systolische und diastolische Funktion. Weiterhin wurden verschiedene Biomarker wie IL-18, IL-1Ra, MPO, Arginin und Arginin-Derivate sowie CRP, Cystatin C und Mikroalbuminurie/Urin-Kreatinin Ratio (letztere nur in KORA) bestimmt. Es konnten verschiedene Genregionen identifiziert werden, welche vermutlich eine Rolle in der Pathophysiologie der entsprechenden Phänotypen spielen, die in den kommenden Jahren vertiefend charakterisiert werden sollen. Weiterhin stellte die funktionelle Charakterisierung der durch diese genetischen Analysen identifizierten Gene bzw. Genregionen einen Schwerpunkt des Projekts dar. Im Rahmen dieses Teilprojektes wurden Genregionen auf Chromosom 2 näher charakterisiert, welche in einer genetischen Analyse des inflammatorischen Markers IL-18 identifiziert wurden. Es konnte gezeigt werden, dass genetische Varianten innerhalb dieser Genregion mit einer Veränderung der Blutkonzentration von IL-18 sowie einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergehen. Eine zusätzliche Charakterisierung erfolgte durch Analyse von DNA-Methylierungsmustern. Hierzu wurde in KORA F4 der Grad der Methylierung mittels des Infinium HumanMethylation450 Chips bestimmt und deren Zusammenhang mit IL-18-Blutkonzentrationen untersucht. Dabei konnten mehrere Genregionen identifiziert werden, von denen eine ein mit dem oben genannten Gen auf Chromosom 2 verwandtes Gen beherbergt.
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