NGFN PLUS

Atherogenomics

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Leitung:    Prof. Dr. Heribert Schunkert
Institut: Deutsches Herzzentrum München
Homepage: www.dhm.mhn.de
Ziel unseres Projektes war die Identifizierung und die funktionelle Charakterisierung von Genvarianten die mit Atherosklerose assoziiert sind. Im Rahmen des NGFN-Plus Programmes sollten auf diesem Wege neue mechanistische Einsichten in die molekulare Pathogenese der Atherosklerose gewonnen werden. Zudem wurden die Entwicklung neuer Gen-basierter diagnostischer Tools und die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien angestrebt.

Wissenschaftliche Ergebnisse:
Im Rahmen von NGFN-Plus konnten mittels GWA Studien (Explorative Genomics) erfolgreich neue Genvarianten, die mit Atherosklerose assoziiert sind, identifiziert werden. Anschließend folgte eine systematische Validierung und Globalisierung der Ergebnisse. Zusätzlich wurden mehrere intermediäre Phänotypen in großen epidemiologischen Studien genetisch analysiert. Um Einblicke in die molekulare Pathophysiologie der identifizierten Gene zu erhalten, wurden funktionelle Analysen (Transkriptomanalysen, Zell- und Tiermodelle) durchgeführt (Functional Genomics). Schließlich konnte das Wissen der neu identifizierten Genvarianten für weitere Entwicklungen im Bereich der Prädiktion an eine private Firma transferiert werden (Transfer).

Die Koordinatoren von Atherogenomics leiten zudem das globale Konsortium CARDIoGRAM, das im Jahr 2009 alle bekannten GWA Studien zum Myokardinfarkt (MI) und koronarer Herzerkrankungen (KHK) vereinte. Die Meta-Analyse wurde in Lübeck durchgeführt und konnte erstmalig insgesamt 23 Genloci, die genomweit signifikant mit KHK assoziiert sind, identifizieren (Schunkert et al., Nat Genet (2011).

Weiterhin konnte mit Hilfe von Atherogenomics eine große Plattform (Gutenberg Heart Study, Prof. Dr. S. Blankenberg) zu vaskulären Phänotypen mit genomweiten genomischen und transkriptomischen Daten von 16.000 Individuen etabliert werden. Mehrere Tiermodelle – Gen knock-out und transgene Mäuse für MRAS, PHACTR1, CYP17A3, GUCY1A3, PPAP2B, EMP-3, ZCHC3, und ABCC6 (einige mit einem spezifischen genetischen Hintergrund wie ApoE-/- oder LDLR-/-) – wurden generiert und funktionell charakterisiert.

Somit ist Atherogenomics eines der weltweit führenden Konsortien zur Genetik des MI und der KHK.
In den Jahren 4 und 5 der NGFN-Plus Förderung wurde im Rahmen von Atherogenomics die Erforschung und funktionelle Charakterisierung von KHK/MI Risikovarianten weitergeführt. Principle Investigator (PI) von Atherogenomics waren am Design und Inhalt des cardiovascular-metabolic SNP Array, dem sogenannten MetaboChip beteiligt (Voight et al., PloS Genet 2012). Gemeinsam mit nationalen und internationalen Kooperationspartnern konnten wir insgesamt 63.764 KHK Fälle und 130.681 Kontrollen, von denen entweder GWAS Daten oder MetaboChip Daten vorlagen, in eine neuerliche Meta-Analyse einschließen. Hierbei konnten wir 16 weitere KHK-Loci mit genomweiter Signifikanz identifizieren (CARDIoGRAMplusC4D, Nat Genet 2013).

Mittels der Meta-Analysen, die im Rahmen von Atherogenomics durchgeführt wurden, konnte so die Anzahl der nun bekannten chromosomalen Loci für MI/KHK seit 2007 von 7 Loci auf 46 erhöht werden. Als neuen Aspekt untersuchten wir in einem systembiologischen Ansatz integrativ - genomische, transkriptomische, funktionelle Daten sowie Umweltfaktoren. Zudem haben sich durch die „Next-Generation Sequencing“ Technologie neue Möglichkeiten ergeben, seltene Genvarianten bei Patienten mit MI und KHK zu identifizieren.

Transfer:
In Zusammenarbeit mit der Firma EUROIMMUN AG wird im Rahmen von Atherogenomics die Entwicklung eines IVD-Testsystems zur Risikoprädiktion vorangetrieben. Ziel ist die Translation der in einer Vielzahl genomweiter Assoziierungsstudien erhaltenen SNPs in ein Microarray-Testsystem für die medizinische in vitro Labordiagnostik, welches hilft, die Prädiktion, Diagnose und Prognose kardiovaskulärer Erkrankungen zu verbessern und insbesondere eine verbesserte Risikoeinschätzung für Personen aus Herzinfarkt-Familien zu ermöglichen.

Basierend auf zunächst 31 SNP-Kandidaten (ausgewählt durch das Atherogenomics Konsortium aus der CARDIoGRAM Meta-Analyse und jederzeit erweiterbar) entwickelt EUROIMMUN einen Microarray-Assay, welcher die parallele Analyse dieser SNPs in einem einzigen Testfeld gestattet. Design und Produktion der Microarrays sowie die Adaption des etablierten Assay-Prinzips wurde erfolgreich abgeschlossen. Für die automatisierte Auswertung der allelspezifischen Signalintensitäten auf dem Microarray wurde bereits ein spezifisches Analyse- und Report-Modul in die EUROArray-Software initial integriert welches im Folgenden mit den akademischen Partnern abgestimmt werden muss. Seitens der akademischen Partner wird die diagnostische/prognostische Aussagekraft des ausgewählten Atherogenomics-SNP-Profils validiert. Auf dieser Basis werden konkrete Einsatzgebiete definiert, auf die EUROIMMUN den Atherogenomics-Microarray und die Auswertesoftware EUROArrayScan maßgeschneidert abstimmen wird. Anhand von Studien und Erprobungen in der klinischen Routine soll die Praxistauglichkeit des Systems getestet werden.

Strukturelle Entwicklung des Verbundes

Dem NGFN-plus Atherogenomics Konsortium ist es gelungen, führende Forschergruppen aus Deutschland zu vereinen. Wir konnten zeigen, dass dieser Zusammenschluss zu einer Erhöhung der Qualität unserer Forschung sowie zu einer Nutzensteigerung für die betroffenen Patienten geführt hat. So ist es in Zusammenarbeit mit internationalen Partnern (CARDIoGRAM, CARDIoGRAMplusC4D) gelungen, sehr erfolgreich Meta-Analysen zu MI und KHK durchzuführen.

Alle 10 Subprojekte im Rahmen von Atherogenomics hatten sehr klar definierte Zielsetzungen. Ein einzelner Wissenschaftler oder eine kleine Gruppe von Wissenschaftlern war jeweils dafür verantwortlich, sicherzustellen, dass Meilensteine erreicht und die durchzuführenden Arbeiten ausgeführt werden. Die meisten Subprojekte sind über unterschiedliche Standorte verteilt, so dass Meilensteine nur mit der vollen Zusammenarbeit aller Zentren erreicht werden konnten. Wir haben eine beachtliche Anzahl von Fachleuten in ihrem jeweiligen Feldzusammengebracht und konnten über 30 gemeinsame hochrangige Publikationen (IF> 10) veröffentlichen.

Detaillierte aktuelle Ergebnisse finden Sie in den Beschreibungen der Teilprojekte.

Teilprojekt: