Molekulare Mechanismen der Adipositas

Ziel des Verbundes "Molekulare Mechanismen der Adipositas" ist die Identifizierung von Genen/Allelen, die zu Adipositas prädisponieren und ihre nachfolgende Evaluation in epidemiologischer, entwicklungsbiologischer, klinischer, funktioneller und therapeutischer Hinsicht.
Genomweite Assoziationsstudien (GWA) haben bereits zur Identifizierung neuer Adipositasgene geführt. Daher ist die Erweiterung und nachfolgende Aufrechterhaltung unserer Wissenschafts-Pipeline (Abb. 1), die während der Förderperioden in NGFN1 und 2 aufgebaut wurde, von elementarer Bedeutung für den Verbund. Unter Verwendung von GWA Daten von mehr als 5.000 Personen -inklusive 487 extrem adipösen Kindern und Jugendlichen und 442 gesunden, schlanken Kontrollen (Hinney et al., 2007) und 424 Adipositas-Trios (extrem adipöser Indexpatient und beide Eltern) - werden wir neue Polygene identifizieren (Arbeitsblock 1: Genidentifizierung); parallel werden die Studien an Nagern weiter durchgeführt. Als dritter und neuer Ansatz wurde das Teilprojekt „Proteomik“ in den Arbeitsblock aufgenommen. Die gewonnenen Befunde werden im Anschluss validiert und die Relevanz der detektierten Allele in epidemiologischen und adipositas-spezifischen Studiengruppen bewertet, dabei sollen Entwicklungsaspekte im Vordergrund stehen (Arbeitsblock 2: Validierung). Zusätzlich wird der Einfluss genetischer Varianz auf den Therapieerfolg verschiedener Gewichtsreduktions-Massnahmen untersucht. Funktionelle Studien (Arbeitsblock 3) sollen die Implikationen der detektierten genetischen Varianten mittels in vitro und in vivo Modellen beleuchten. Studien an der Fto Knock-out Maus werden dabei die Analyse dieses Adipositas-Polygens, welches die größte momentan bekannte Effektstärke hat, ermöglichen. Im Arbeitsblock 4 (Therapie) werden die Implikationen der molekularen Befunde für die Behandlung der Adipositas adressiert. Dabei werden validierte Allele bei adipösen Individuen analysiert, bei denen sich Ausmaß und Rate des Gewichtsverlusts bei konventioneller Therapie unterscheiden. Es werden mittels in vivo Modellen die negativen Nebenwirkungen von therapeutisch induzierter Gewichtsreduktion auf molekularer Ebene analysiert.