NGFN-PLUS

Darmkrebs

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Leitung:    Prof. Dr. Bernhard G. Herrmann
Institut: Max-Planck-Institut für molekulare Genetik
Homepage: http://www.molgen.mpg.de

Darmkrebsentstehung, sowie das Fortschreiten der Erkrankung werden durch Veränderungen im Erbgut (Mutationen) ausgelöst. Viele dieser Mutationen sind bekannt. Unter ihnen befinden sich solche Mutationen, die den Wnt/beta-catenin Signalweg aktivieren, z. B. im APC-Gen, sowie aktivierende Mutationen in K-Ras, und inaktivierende Mutationen, die p53, sowie die TGF-beta und PI-3K-Signalkaskaden betreffen. Zusätzlich zu diesen somatischen (auf den Tumor beschränkten) Mutationen hat die genetische Konstellation, der genetische Hintergrund des einzelnen Menschen, großen Einfluss auf das individuelle Krebsrisiko sowie auf den Krankheitsverlauf. An diesen Risikofaktoren sind allerdings viele Gene beteiligt, so dass es kaum möglich ist, anhand von Kopplungsanalysen einzelne Faktoren zu identifizieren. Das Erbgut der Maus ist dem des Menschen sehr ähnlich, und menschliche, tumor-assoziierte Mutationen lösen auch bei der Maus Krebs aus. Für menschlichen Darmkrebs gibt es sehr gute Mausmodelle, beispielsweise Mäuse mit Mutationen im APC-Gen (APCmin-Mäuse). Das hier vorgestellte Genom-Netzwerk “Modifiers” macht sich dieses Modell zunutze, um die molekularen Grundlagen des Einflusses der genetischen Variabilität auf die Ausprägung von Darmkrebs zu entschlüsseln. Unser Netzwerk basiert auf zwei neuen Technologien, Maus-Chromosomenaustauschstämme (chromosome substitution strains) und neuartige Hochdurchsatz-Sequenzierverfahren (Solexa). Die Kombination dieser Technologien ermöglicht es, genetische Faktoren bestimmen, die Krebsentstehung und -verlauf beeinflussen. Unser Augenmerk liegt insbesondere auf Faktoren, die über die epigenetische Genkontrolle global die Aktivität vieler Gene regulieren. Ergänzende Untersuchungen an menschlichem Tumormaterial dienen der Übertragung der an der Maus gewonnenen Erkenntnisse in die klinische Anwendung. Langfristiges Ziel dieses Netzwerks ist es, einen wichtigen Beitrag dazu zu leisten, Hochrisikogruppen unter Patienten zu definieren, sowie Therapien und follow-up entsprechend des individuellen Risikos des Patienten anzupassen.

Detaillierte aktuelle Ergebnisse finden Sie in den Beschreibungen der Teilprojekte.

Teilprojekt: