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DiGtoP – Von Krankheitsgenen zu Signalwegen

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Leitung:    Prof. Dr. Wolfgang Wurst
Institut: Institut für Entwicklungsgenetik, Helmholtz Zentrum München
Homepage: www.helmholtz-muenchen.de
Die Humangenomforschung hat in den vergangenen Jahren eine Vielzahl von Genomveränderungen identifiziert, die mit humanen Volkskrankheiten wie Alzheimer, Parkinson, Schizophrenie, Krebs und Diabetes in Verbindung gebracht werden können. Nun gilt es, die physiologische Bedeutung dieser Veränderungen und deren Beiträge zur Krankheitsentstehung zu bestimmen. Dies kann durch die Identifikation der Proteininteraktionen (des Proteoms) der Krankheitsgene gelingen. Im Gegensatz zum Genom ist das Proteom kein starres Gebilde, sondern stellt eine dynamische Einheit dar, welche von Zelltyp zu Zelltyp und Spezies zu Spezies unterschiedlich sein kann. Dennoch liegt dem Proteom eines Genes ein stabiler Kern zugrunde, der kartiert werden kann. Das Ziel von DiGtoP (Kürzel für „From Disease Genes to Protein Pathways“) war es, durch die Entwicklung neuer Methoden in der Proteomik Proteinnetzwerke, welche ursächlich für die Entstehung von Krankheiten sind, zu bestimmen.

Der Verbund DiGtoP besteht aus 9 wissenschaftlichen Teilprojekten mit einzigartiger, komplementärer Expertise, die eng verzahnt die Daten für ein Netzwerk von krankheitsbedingten Proteininteraktionspartnern erarbeiten. Dazu werden Krankheitsgene mit einem Fluoreszenzmarker markiert (bisher mehr als 700 Gene), sodass ihre Lokalisation und Dynamik in der lebenden Zelle beobachtet werden kann. Dieser Marker dient auch dazu, die Interaktionspartner mittels Massenspektroskopie in verschiedensten Zelltypen und Organen zu bestimmen (bisher annähernd 2.000 Messungen). Die Lokalisationsdaten und die Interaktionspartner dienten dann dem Aufbau einer einzigartigen Datenbank, in welcher alle erhobenen Daten registriert wurden und Proteinnetzwerke visuell sichtbar gemacht werden können. Dadurch entstehende neue Hypothesen bezüglich der molekularen Grundlagen der Krankheitsentstehung wurden genetisch validiert. So wurde verdeutlicht, dass bestimmte Proteinnetzwerke bei der Entstehung verschiedener Krankheiten eine Rolle spielen, evtl. sogar die Basis der häufig beobachteten Komorbidität zwischen Krankheiten darstellen. Diese Ergebnisse erlauben es auch, neue Zielproteine zu identifizieren, die für die Therapieentwicklung von Bedeutung sind. So wurden schon jetzt bisher unbekannte, für die Krankheitsentstehung wichtige Protein-Komplexe identifiziert, so wie für die Hereditäre Spastische Spinalparalyse (HSP).

Über die fortlaufenden Untersuchungen wird auf der DiGtoP-homepage (www.digtop.de) informiert.


Abbildung: mES Zellen mit GFP-markierten Zielgen (Trp53) nach Targeting in Teilprojekt 3 (fixiert und gefärbt mit anti-GFP AK). Grün: GFP-markiertes Transgen, rot: A-tubulin, blau: DNA. Bild von Ina Poser/Tony Hyman, Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, Dresden (Teilprojekt 4).
Teilprojekt: