Verbundprojekt Herzinsuffizienztherapie - Von der Regulation der Genexpression zur Erkrankung: Decoy Oligodesoxynukleotid-Therapie der Herzinsuffizienz

Ausgehend von Daten des NGFN-2 Cardiovascular Diseases Network sowie von selbst entwickelten Kandidatenmolekülen hat dieser Verbundantrag die präklinische Validierung von Decoy Oligodesoxynukleotiden (ODN) als neue Wirkstoffklasse zur Prävention bzw. Therapie der Herzinsuffizienz zum Ziel. Decoy ODNs sind doppelsträngige meistens 15 bis 20 Basenpaare kurze synthestische DNA-Moleküle, welche spezifisch die DNA-Bindungsstelle bestimmter Regulatorproteine (Transkriptionsfaktoren) im Genom nachahmen. Sie interferieren mit der zumeist aberranten Expression krankheitsrelevanter Gene, in dem sie gezielt den für die Expression dieser Gene verantwortlichen Transkriptionsfaktor hemmen. Weil diese synthetischen Oligodesoxynukleotide wie ein Köder wirken, nennt man sie Decoy ODNs, vom englischen decoy = ködern. Insgesamt drei verschiedene Transkriptionsfaktoren werden von dem Konsortium als therapeutische Zielmoleküle adressiert. Wichtigstes Kriterium hierfür ist deren nachgewiesene Beteiligung an der Expression von Genen, die für die Ausprägung der verschiedenen Varianten der terminalen Herzinsuffizienz primär verantwortlich zu sein scheinen.

Während Teilprojekt 1 (AVONTEC GmbH) vor allem für das Design und die Optimierung der entsprechenden Decoy ODNs zuständig ist,

kümmert sich Teilprojekt 2 (Universität Heidelberg, Physiologie und Pathophysiologie) um die Identifizierung der myokardialen Zielgene der drei Transkriptionsfaktoren und insbesondere um den Nachweis ihrer Wirksamkeit in geeigneten in vitro- und in vivo-Modellen.
Dabei kooperiert das Teilprojekt eng mit dem NGFN-Plus Konsortium Genetics of Heart Failure am Standort Heidelberg.

Im Teilprojekt 3 (Universität Heidelberg, Kardiologie, Angiologie und Pneumologie) werden verschiedene Strategien zur zellspezifischen systemischen Applikation der Decoy ODNs parallel evaluiert.

Mithilfe der im Verbund erzielten Ergebnisse soll ein verkürztes toxikologisches und pharmakokinetisches Prüfungsprogramm initiiert werden, das für das indikationsbezogen wirksamste Decoy ODN eine erste klinische Machbarkeitsstudie innerhalb von fünf Jahren nach Projektbeginn realistisch erscheinen lässt. Damit trägt das Verbundprojekt wesentlich zu einem der beiden förderpolitischen Ziele von NGFN-Transfer bei, der Weiterentwicklung von Forschungsergebnissen aus der Humangenomforschung in Richtung patentfähiger therapeutischer Produkte bzw. Produktkandidaten.