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Deutsche Mausklinik – Analyse der Komorbidität humaner Erkrankungen an Mausmodellen

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Leitung:    Prof. Martin Hrabe de Angelis
Institut: Helmholtz Zentrum München, Institut für Experimentelle Genetik
Homepage: www.helmholtz-muenchen.de
Im Rahmen des Nationalen Genomforschungsnetzes wurde am HMGU in Neuherberg ein weltweit einzigartiges Phänotypisierungszentrum, die Deutsche Mausklinik – German Mouse Clinic (GMC) – aufgebaut und etabliert. Diese Phänotypisierungsplattform bietet eine systematische, standardisierte und umfassende Untersuchung von Mausmodellen, die mit unterschiedlichen Methoden erstellt wurden (transgene und knock-out Linien, ENU-Linien, Genetrap-Linien). Die phänotypische Analyse wird von Experten aus verschiedenen Institutionen (Universitäten Bonn und Heidelberg, Ludwig-Maximilians-Universität, Technische Universität München und HMGU) an einem Ort durchgeführt, wobei Labor- und Tierhaltungsräume in einem Gebäude integriert wurden. Dies erlaubt nicht nur standardisierte Mess- und Haltungsbedingungen, sondern fördert auch insbesondere den wissenschaftlichen und interdisziplinären Austausch.
Die Deutsche Mausklinik bietet die detaillierte Charakterisierung einer Mauslinie in einem primären Screening von mehr als 550 Parametern auf den Gebieten Dysmorphologie, Knochen und Knorpel, Verhalten, Neurologie, Augen, Klinische Chemie und Hämatologie, Immunologie, Allergie, Schmerzwahrnehmung, Molekulare Phänotypisierung, Lungenfunktion, Herz-Kreislauf, Energie- und Steroidmetabolismus und Pathologie. In detaillierten Untersuchungen in Sekundär- und Tertiärscreens können mehr als 520 weitere Parameter bestimmt werden. Dazu werden die neuesten Techniken und Technologien (z.B. nicht invasive In-vivo-Bildgebung), sowie innovative statistische Tools zur Auswertung der phänotypischen Daten verwendet. In diesem Primärscreen wurden in Zusammenarbeit mit mehr als 40 Institutionen in Deutschland und weiteren Partnern weltweit mehr als 200 verschiedene Mausmodelle untersucht. In zahlreichen Publikationen konnten wir Mausmodelle aus verschiedenen Krankheitsbereichen charakterisieren (www.mouseclinic.de/results; www.mouseclinic.de/news). Zum Beispiel konnten wir in einem Mausmodell mit der Mutation im Gen Cln3, die zur juvenilen Form der Neuronalen Ceroid-Lipofuscinose führt (JNCL), neben veränderten Blutparametern frühe sensorische und motorische Defizite feststellen, die zur Entwicklung von Biomarkern beitragen können. (Staropoli et al., 2012). In einem neuen Mausmodell für Osteogenesis imperfecta (OI) konnten wir erstmals zeigen, dass eine Mutation am Kollagen Typ I zu knochen-unabhängigen pathologischen Veränderungen in Herz und Lunge führt, die schließlich für den frühen Tod bei stark betroffenen Mutanten verantwortlich sind (Thiele et al., 2012).

Um die komplexen Wechselwirkungen zwischen genetischer Prädisposition und Umweltfaktoren zu ergründen, haben wir eine standardisierte Challenge-Plattform geschaffen. Wir richten unseren Fokus auf die Hauptrisikofaktoren für die menschliche Gesundheit und haben fünf repräsentative Bereiche für die Organismus-Umwelt-Interaktion ausgewählt: Ernährung, Luft, Stress, Bewegung und Immunität. Zum Beispiel zeigte sich im Primärscreen des Mausmodells für das Gen Neurobeachin (Nbea), dass die Tiere im Vergleich zu den Kontrolltieren ein höheres Gewicht haben. Fütterungsversuche gaben Aufschluss darüber, dass Tiere mit einem Defekt im Nbea-Gen eine höhere Futteraufnahme zeigen, so dass sich die Bilanz zwischen der täglich über die Nahrung aufgenommene Energie und der täglichen Energieausgaben verschiebt. Auch finden sich menschliche SNPs von Nbea, die mit einem höheren Body Mass Index (BMI) und höherem Körpergewicht assoziiert sind (Olzewski et al., 2012).

Zur Verwertung medizinisch relevanter Mausmodelle müssen diese auf lange Sicht jedem Labor der internationalen Gemeinschaft zur Verfügung stehen. Wertvolle Mutanten werden für die wissenschaftliche Gemeinschaft bewahrt, indem sie im Europäischen Mutanten-Maus-Archiv (EMMA) mit höchsten Qualitätsstandards archiviert werden.

Detaillierte aktuelle Ergebnisse finden Sie in den Beschreibungen der Teilprojekte.

Teilprojekt: